les maladies génétiques DANS LA POPULATION CAnadienne française de la région du SAGUENAY - lac saint-jean.

 

La région du Saguenay - Lac Saint Jean ( S.L.S.J.) est l'une des 19 régions administratives du Québec. Sa superficie est de 107 000 km² pour une population de 285 000 habitants. La ville principale, Chicoutimi ( 65 000 habitants), est située à 450 km au nord- est de Montréal, au bord du Lac Saint Jean et de la rivière Saguenay, qui se jette dans l'embouchure du Saint Laurent. La population est quasi-exclusivement d'origine française. Les premières implantations au Québec remontent au XVII éme siècle, et les descendants actuels se situent, en moyenne, entre les huitièmes et douzièmes générations.

La relative faiblesse du nombre des immigrants historiques, l'isolement géographique pendant deux siècles, une forte natalité, et un apparentement à partir du deuxième degré, expliquent la fréquence des affections génétiques, dans une population pouvant encore être considérée comme un isolat génétique.

Les maladies héréditaires "dites du Saguenay- Lac Saint Jean" sont récessives, expliquées par " l'effet fondateur":

De 1675 à 1850, 600 personnes seulement se sont installées dans la région de Charlevoix, située à l'est de la ville de Québec, sur le bord du Saint Laurent et à 100 km du SLSJ., avec une descendance de 10 enfants en moyenne par famille. De 1838 à 1870, date de l'ouverture de la région aux Blancs, 70% des immigrants venus au SLSJ proviennent de Charlevoix, créant un effet fondateur. Trente ancêtres du 17 ème siècle, provenant surtout du Perche et de la Normandie, sont communs aux patients atteints de ces affections dont la particularité est liée à leur faible variété, ( pas plus de 30 maladies différentes), contrastant avec leur fréquence dans le patrimoine génétique de la population. Si chaque individu dans le monde est porteur de 4 à 5 gènes transmetteurs potentiels d' une maladie héréditaire ( sur les 3 000 connues ), ici, 1 sur 7, (soit 45 000 ) possède une ou plusieurs des maladies héréditaires de la région. Il n'est d'ailleurs pas exceptionnel qu' un sujet soit simultanément atteint de deux hérédopathies, ailleurs dites "rares": c' est la conséquence de l'effet fondateur et de l'endogamie.

La prise en charge et la prévention de ces affections vont être bouleversées par les progrès de la génétique, mais les questions psychosociales qu' elles soulèvent constituent un réel défi local de santé publique.

Les principales hérédopathies:

-I- La tyrosinémie congénitale: La tyrosinémie est causée par un déficit en fumaryl acétoacétase, enzyme responsable de la dernière étape du métabolisme de la tyrosine. L'accumulation des déchets métaboliques toxiques altère d'abord le foie puis les reins. La tyrosinémie a été identifiée au SLSJ en 1965, mais sa fatalité clinique était connue dans la population depuis longtemps ( urines à odeur de " chou bouilli " ). Sa fréquence est expliquée par un effet fondateur à partir d'immigrants originaires du Perche.

A la clinique de Pédiatrie de Chicoutimi, les archives comportent une série de 127 patients atteints de tyrosinémie congénitale, observés entre 1954 et 1987: 97 sont décédés.

Dans la forme dite canadienne, l' atteinte est précoce, dés les premières semaines de vie, à prédominance hépatique réalisant vite une hépatomégalie puis une cirrhose. Malgré un dépistage néonatal systématique, permettant de rapides mesures diététiques d' exclusion avant l'apparition des signes, 50% des enfants décèdent sans atteindre 5 ans, et très peu atteignent 10 ans. La crise tyrosinémique hépatique réalise une tableau d' insuffisance hépatique aiguë. La crise tyrosinémique neurologique occassionne une paralysie, une dysesthésie trés douloureuse ou une anesthésie. Ces crises sont particulièrement à craindre lors des infections. Elles nécessitent des soins intensifs.

Depuis quelques années, est apparue l'alternative de la greffe du foie. Sur les enfants atteints du secteur, 16 greffes ont été effectuées, et 7 sont en attente, sous protocole NTBC ( inhibiteur enzymatique d'amont ).

La fréquence du gène dans la population est élevée : 1/15. Ce gène a été isolé depuis peu, et l'on peut penser que les porteurs seront détectables. En effet, les mutations sont peu fréquentes, et la spécificité génétique canadienne française approche quasi 100 %: seulement deux mutations rares, chez des patients extérieurs. Les indications d'amniocentèse incluent les tantes d'un sujet atteint, compte tenu du risque (1/120). 79 amniocentèses ont été effectuées pour cette affection.

Actuellement, on observe dans la région, 2 à 3 nouveaux cas par an . La fréquence baisse en raison de la diminution de la natalité. Autrefois, il pouvait y avoir jusqu'à 4 enfants atteints dans une même famille.

En cas d'insémination artificielle, la prévalence de l' affection explique qu'il y ait lieu de recourir à des donneurs extérieurs.

- II - Les maladies neuro-musculaires. Celles-ci constituent, à elles seules, un réel problème de santé publique sur le district de Chicoutimi, si bien qu'il a fallu créer un service spécifique où sont suivis 1200 adultes et enfants. Là encore, il faut souligner l'importance du phénomène fondateur avec plusieurs affections:

1- la dystrophie myotonique de Steinert: environ 750 patients dont 500 prouvés, soit 1/ 500 naissances. Pour cette affection, le conseil génétique est difficile, avec souvent un refus de dépistage anténatal. Les problèmes sociaux progressivement croissants entre générations, bien connus dans cette affection, constituent une autre difficulté.

2- La polyneuropathie sentivomotrice avec ou sans agénésie du corps calleux: est une maladie neurologique spécifique de la région et de Charlevoix, récessive, invalidante et incurable. Elle occasionne un retard de l'apprentissage de la marche, une hypotonie précoce et sévère, une diminution progressive de la force musculaire, des déformations au niveau des mains, des pieds et de la colonne vertébrale ( scoliose ) et un retard intellectuel de lèger à modéré. La faiblesse musculaire et l'impotence demandent éventuellement l'utilisation d'un fauteuil roulant à l'adolescence. La fréquence du gène est de 1/ 24 et une centaine de patients en sont atteints.

3- L' ataxie de Charlevoix-Saguenay est une maladie à évolution lente, mais progressive, invalidante et incurable. Elle est observée uniquement au SLSJ et à Charlevoix. Elle se manifeste par un manque d'équilibre dés l'apprentissage de la marche. Une personne ataxique comence à utiliser une cannne pour se déplacer au cours de la vingtaine et, dans la majorité des cas, utilise la chaise roulante vers l'âge de 30 à 40 ans. L'espérance de vie est celle de la population générale. La fréquence estimée du gène récessif est de 1/ 20. Le nombre de cas observés avoisine les 200.

4- La dystrophie oculo-pharyngée, maladie autosomale dominante se manifeste parés 40 ans surtout, par une ptose des paupières et de la dysphaigie.

- III - l' acidose lactique congénitale par déficit en cytochrome oxydase. est un trouble du métabolisme de l'acide lactique. Cette affection a été cliniquement isolée, il y a quelques années, par deux Pédiatres de l' Hôpital de Chicoutimi, les Docteurs Morin et Larochelle. Elle se présente, le plus souvent au cours du deuxième semestre de la vie, à l'occasion d' un épisode infectieux comme une grande détresse vitale avec polypnée par acidose. Certains signes peuvent parfois attirer l' attention plus tôt: un lèger dysmorphisme facial, une hypotonie axiale, une fatigabilité anormale, un retard des acquisitions motrices. Il n'y a pas de traitement spécifique, mais la survie est améliorée par la nutrition ( apports caloriques continus lors des situations de stress ), les perfusions de bicarbonates, la surveillance et le traitement des épisodes infectieux en milieu hospitalier, avec surveillance étroite de l'équilibre acido-basique et de l' instabilité hémodynamique en soins intensifs.

Le diagnostic d'orientation s'effectue par le dosage des lactates, et la confirmation par dosage enzymatique sur prélèvement de foie ou de peau. La mortalité reste toutefois élevée: 30 décés sur 35 cas observés. Des recherches récentes orientent cette maladie vers un problème de toxicité des radicaux libres et un déficit en A.T.P.

- IV - La mucoviscidose: est fréquente ( 1 /902 ). La prévalence du gène est forte (1/15, contre 1 /25 en France ). La délétion D F 508 est, comme chez nous, prédominante, mais moins fréquente ( 50%). il existe en revanche deux mutations dont la fréquence est élevée au SLSJ mais faible ailleurs. Un traitement visant à liquéfier les secrétions pulmonaires, le DNASE est en cours d'essai chez un certain nombre de patients.

- V - L'hémochromatose : on trouve environ 60 cas, mais la fréquence est certainement sous-estimée. Le diagnostic est possible, dés le jeune âge, par le dosage de la ferritine plasmatique. Comme en France actuellement, faute d'un dépistage systématique et d' une expression clinique manifeste dans le jeune âge, l' affection est diagnostiquée, le plus souvent, aux environs de 30 ans, sauf en cas d' orientation familiale. Le traitement préventif s'effectue par saignées.

- VI - Le rachitisme vitamino-dépendant: on dénombre actuellement 60 cas, mais l'affection est probablement sous estimée. Le gène a été découvert récemment par une équipe de Montréal. Il n'y a pas de détection, encore à ce jour, entrée en pratique, compte tenu du fait que la maladie est ordinairemetn dépistée dans la première année de vie et que le traitement corrige la symptomatologie.

- VII - La mucolipidose de type II : 12 cas,

- IX - La cystinose 10 cas: utilisation de la phosphoscystéamine, car elle est mieux tolérée que la cystéamine. Un protocole est en cours avec l'hormone de croissance.

 

- X - Les Hyperlipidémies sont également trés fréquentes:

1- L' hyperchylomicronémie par déficit en lipoprotéine lipase est une affection autosomique récesiive avec une fréquence du gène d' 1 /46.

2- L' hypercholestérolemie familiale de type IIa est quant à elle autosomale dominante avec une fréquence du gène d' 1/ 122.

est également très fréquente atteignant plusieurs milliers de sujets. Son origine génétique a été prouvée, remontant également à des ancêtres du Perche.

 

le dépistage néonatal est systématique, avec le dosage...:

A J2: de la TSH, la -phénylalanine, la tyrosine.

A trois semaines: des acides aminés globaux; et à 6 mois: des VMA - HVA.

La trypsinémie, à la recherche d' une mucoviscidose, n'est plus effectuée, malgré la fréquence cette affection dans la population ( 1/ 902).

Un objectif de santé publique.

La fréquence de ces hérédopathies a conduit les autorités sanitaires à prendre des mesures, d'abord de prise en charge des patients atteints, puis de prévention.

La clinique des maladies neuro-musculaires en est le premier exemple avec sa masse considérable de patients, et un recrutement disproportionné par rapport à la taille de la population. Il faut remarquer la priorité donnée à la prise en charge ambulatoire et au travail en équipe, tant dans l' équipe hospitalière multidisciplinaire qu' à travers le réseau extra hospitalier, avec une place importante pour les Infirmières dites ressources assurant les liaisons téléphoniques avec les patients, leurs soignants, et les services sociaux, mais aussi une information dans les écoles.

Pour le dépistage néonatal, le Canada, et le Québec en particulier, a toujours été depuis plus de vingt ans à la pointe des progrès au fur et à mesure des avancées, ce qui a été important pour la prise en charge, notamment de la tyrosinémie.

Dans cette situation, le conseil génétique apparaît comme une activité importante. La consommation de temps médical qu'il génère est palliée par le recours à des conseillères génétiques, profession inconnue en Europe, obtenue par une formation universitaire d' un niveau équivalent à Bac + 3. La connaissance qu'elle ont des maladies régionales, et surtout de l'abord psycho - social des familles en font de précieuses auxiliaires. Malheureusement 15% des personnes ne viennent consulter qu'une seule fois, et 60 à 65 % des consultations s' effectuent alors que la grossesse est en cours.

Il n'y a pas au Québec de consultation prénuptiale obligatoire qui aurait pu permettre de faire passer certains messages de prévention, générale ou spécifique, orientée par l ' anamnèse familiale, mais cet effet serait maintenant atténué par le développement du concubinage. Même si des évolutions s' effectuent depuis environ une décennie, il faut aussi tenir compte du contexte sociologique, et religieux en particulier;, l' existence de ces affections ayant été pendant plusieurs générations vécue comme une fatalité sublimèe.

Dans ces conditions, l'enquête auprés des autres membres de la famille n'est effectuée que s'il y a consentement. Toutefois au delà du stade de " cousins germains ", on considère que l'on retrouve pour les maladies régionales, les taux de la population normale.

Conclusion:

Les Canadiens français ont payé un lourd tribut aux maladies génétiques, conséquences de " l'effet fondateur ", particulièrement marqué dans certaines régions, telle celle du S.L.S.J. Grâce à une médecine clinique et de recherche, sans cesse en pointe dans ce domaine, appuyée par une politique de santé motivée, des progrés considérables ont été effectués depuis trente ans pour la prévention, le dépistage, et la prise en charge thérapeutique de ces affections. La diminution de l'incidence des anomalies congénitales ou génétiques fait partie des dix neuf objectifs de santé publique du Québec, établis par le gouvernement en vue de l'horizon 2002. On peut espérer que les progrés de la génétique moléculaire, associés à une fine approche des particularités socio- culturelles, aidés de moyens économiques à la hauteur de l'enjeu, les aideront à vaincre ce défi historique.

François DOUCHAIN.

Nous tenons à remercier l 'équipe de la Clinique de Pédiatrie de CHICOUTIMI ( Drs PARADIS, AUBIN, LAROCHELLE, SIMARD, TREMBLAY, MILOT et MORIN ), particulièrement le Dr Jean LAROCHELLE ainsi que le Dr Marc. DEBRAEKELEER ( I.N.E.D.), pour les renseignements aimablement fournis, ( ...sans lesquels ces lignes, qu'ils ont bien voulu corriger, n'auraient pu être écrites ), et recueillis à l' occasion d'un voyage organisé, en Septembre 1993, par la Fédération Nationale des Pédiatres des Hôpitaux Généraux (F.N.P.H.U. Psdt: Dr J.M. GIGONNET, Tulle).

 

 

 

 

Nom de l' affection

Nbre de patients observés

( fréquence / naissances )

Fréquence du gène

Dystrophie de Steinert

Myopathie de Duchenne

750 (1/500)

» 500

1/16

1 /18

Ataxie Charlevoix - Saguenay

Agénésie du corps calleux avec polyneuropathie

200 patients

100 patients

1 / 20

1 / 24

Tyrosinémie

115 dt 97 dcd et 12 greffés

1 /18

Mucoviscidose

127 patients (1 /400)

1 /15

Rachitisme vitamino résistant

105 patients

1 /26

Hémochromatose

50 patients

1 /36

Acidose lactique congénitale

35 cas ( en 10 ans )

1 /23

Cystinose

10 cas

 

Hyperlipémie familiale

plusieurs milliers (1 /100)

élevée

Autres maladies rares

peu fréquentes

exceptionnelle

 

Tableau n° 1: Récapitulatif des maladies héréditaires de la région du SAGUENAY - LAC SAINT JEAN

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Situation géographique de la région ( c.f. feuille jointe )