birmingham 98: perfide atopie

Pendant que les hooligans déambulaient sous le soleil de Marseille, le 27 ème Congrès Européen d’Allergologie et Immunologie Clinique se déroulait à Birmingham, par un temps à ne pas mettre un supporter dehors.

Des IgE toujours sans gène

En 1965, le Japonais ISHIZAKAS découvrit les IgE, ce qui lui valut le prix Nobel, alors que JOHANSSON (Suède), invité d’honneur du Congrès, démontra leur élévation dans l’allergie atopique, isolant ainsi le substrat humoral de la réaction réaginique. Cette découverte prit une place majeure dans le diagnostic et la compréhension de l’atopie, dorénavant définie comme une tendance héréditaire à produire des anticorps IgE dirigés contre des allergènes. Trente ans plus tard la traque du mécanisme régulateur de cette production continue.

Depuis 1985, on sait par les travaux de MOSMANN et COFFMAN qu’il existe , au sein des lymphocytes T, deux sous populations caractérisées par la production de deux profils cytokiniques, appelées Th1 et Th2 s’opposant et se régulant mutuellement. La réponse Th2, associée, entre autres, à une production exagérée d’IL-4 et d’IL-5 active les mastocytes producteurs d’IgE, et favorise ainsi le développement de l’allergie. Les lymphocytes Th1 activés par les infections, peuvent sécréter d’importantes quantités d’IL-2 induisant la prolifération des plasmocytes producteurs d’IgG. Or l’IL-10 produite, elle aussi, par la voie Th2 inhibe la réponse Th1, expliquant pourquoi les enfants allergiques sont plus atteints que les autres d’infections récidivantes. A l’inverse, constituant ainsi un véritable cercle vicieux, les infections virales favorisent l’augmentation des IgE par inhibition du mécanisme limitant la production de ces IgE, ce qui exagère la sensibilité aux allergénes. La désensibilisation agirait par un réajustement des profils cytokiniques grâce à un rééquilibrage Th1-Th2 (K. BLASER, Suisse).

Mme CAPRON (France) spécialiste des éosinophiles, rappela qu’elle mit en évidence leur importante fonction productrice d’IL-4 et d’IL-5. Les recherches portent actuellement sur le mécanisme moléculaire de contrôle de la production d’IL-4, avec l’espoir de découvrir le ou les gènes " atopiques "  candidats.

Les IgE intéressent aussi la recherche pharmacologique dans la perspective de découvrir de nouvelles classes médicamenteuses, par exemple: anticorps monoclonaux anti-IgE, inhibiteurs compétitifs des récepteurs cellulaires de forte affinité aux IgE (FCe RI)..

Des anticorps anti-IgE peuvent, expérimentalement chez l’animal, inhiber des réactions cutanées anaphylactiques (LAFFER, Autriche). Des recherches existent aussi concernant l’utilisation d’une éventuelle immunisation anti-IgE par un vecteur viral. Ces anticorps anti-IgE et anti-FCe RI se rencontrent en pathologie dans 60% des urticaires chroniques auto-immuns, avec un rôle pathogène lié à leur aptitude histaminolibératrice... ce qui suppose de la prudence avant de leur envisager une place thérapeutique.

Signalons, d’une façon plus pratique, qu’une étude épidémiologique multicentrique (Preventia) est en cours pour déterminer si un traitement anti-allergique continu (versus placebo) diminue la fréquence des épisodes infectieux respiratoires, chez l’enfant de moins de 3 ans, et donc à terme le risque d’installation d’une hyperréactivité bronchique et/ou d’une allergie respiratoire. Les résultats sont attendus dans 2 à 3 ans.

Quelques mots enfin des ICAM dont on parle de plus en plus... Ce sont des molécules d’adhésion cellulaire, présentes au niveau des endothéliums vasculaires et des épithélium, dont le rôle apparaît important lors de la réaction inflammatoire allergique. Il semble qu’au cours de celle-ci la cinétique d’expression des molécules d’adhésion soit anormalement augmentée (AB TONNEL, Lille). Des recherches sont en cours pour tenter de juger les effets d’anticorps anti-molécules d’adhésion (anti-ICAM1), ou d’inhibiteurs de ces molécules, tel l’ESM1, molécule " anti-adhérence ", naturellement exprimée par le poumon ou le rein (P. LASALLE, Lille). Certaines molécules antihistaminiques anti-H1 auraient la propriété d’inhiber l’expression de l’ICAM1, et donc la réaction inflammatoire locale.

Eczéma: le parent pauvre de l’allergie?

La dermatite atopique (D.A.) constitue la plus fréquente des dermopathies infantiles, apparaissant pour 60% des cas avant l’âge d’un an. Le Pédiatre est concerné non seulement par ces deux motifs , mais aussi pour d’autres: retentissement au long de l’enfance, évolution potentielle vers d’autres manifestations allergiques, notamment respiratoires.

Malgré sa fréquence et sa pénibilité cette affection ne paraît pas avoir bénéficié d’autant d’attention que d’autres. Cliniciens, fondamentalistes et galénistes vont-ils rattraper le temps perdu? On peut s’étonner que les fondamentalistes n’aient pas tenté d’exploiter davantage la facilité de l’accès cutané pour explorer la réaction allergique. Il n’existe d’ailleurs pas de test d’hyperéactivité cutanée et la physiopathologie de la D.A. cache encore bien des mystères. Ainsi tous les individus ne sont pas égaux à taux égal d’IgE. Certains aux IgE élevées développeront une allergie cutanée, et d’autres non. La réponse serait liée à une dysrégulation, spécifique au terrain eczémateux, des récepteurs IgE des cellules de Langhérans. Comprendre le mécanisme régulateur de ces récepteurs pourrait constituer une approche intéressante.

La fréquence de la D.A. a augmenté au cours des trois dernières décennies atteignant, selon certaines statistiques, un pourcentage cumulatif de 20%: 4,8% à 3 mois, 8,7% à 6 m et 13% à 12 m.

On sait aussi qu’il existe des facteurs de risque méritant d’être recherchés...

Une exposition précoce aux protéines du lait de vache ou d’oeuf est reconnue induire, chez certains enfants prédisposés, une réaction allergique cutanée de type eczéma. Pour L BUSINCO (Italie) l’allergie alimentaire jouerait un rôle prépondérant chez 50 % au moins de ces enfants.

Il est intéressant de comparer, entre pays, la proportion d’enfants sensibilisés aux protéines du lait de vache (PLV)... Ainsi en Angleterre, où le pourcentage d’enfants nourris au sein est de 41%, on retrouve 35% d’enfants sensibilisés aux PLV, alors qu’en Suède où l’allaitement maternel concerne 70% de la population infantile, la sensibilisation aux PLV n’y est que de 13%. Les garçons sont plus significativement sensibilisés que les filles, sans qu’il n’y ait d’explication. Ces faits expliquent le succès des formules aux hydrolysats de PLV, souvent recommandées pour ces enfants, mais on sait que certaines possèdent encore des allergénes intacts, notamment de caséine ou de b lactoglobulines. Des études, non encore publiées, semblent démontrer que seuls les hydrolysats poussés peuvent prévenir l’apparition de l’atopie...

Existe-t-il, pour autant, un marqueur prédictif de l’allergie?

T BIEBER (Allemagne) rappela que les antécédents familiaux et le taux d’IgE du sang cordonnal sont reconnus prédicteurs depuis 20 ans, mais insuffisamment pour en faire des outils de dépistage de masse. Dans un groupe à haut risque, mais à IgE normaux et développant plus tard une atopie, TANG observa une baisse de l’interféron g cordonnal. Cette cytokine Th1 joue, elle aussi, un rôle important dans la régulation de la synthèse des IgE. Plus simplement, il a été démontré, par étude prospective, qu’une élévation du taux d’éosinophiles sanguins à l’âge de 3 mois était associée à un diagnostic ultérieur de survenue d’atopie. La présence d’IgE spécifiques au blanc d’oeuf a été également reconnue prédictive d’une sensibilisation aux allergénes respiratoires. L’eczéma étant un facteur prédictif d’asthme, ces enfants devraient aussi bénéficier d’une prévention pneumallergénique. Le tabagisme familial exagérant le risque d’évolution asthmatique doit être simultanément combattu.

Staphylocoques dorés et atopie sont souvent corrélés: on connaît la fréquence de la colonisation à ce germe et l’amélioration avec une antibiothérapie adaptée.

REMZ (Allemagne) émit l’hypothèse de l’existence d’IgE " anti-superantigénes " en réponse à des superantigénes sécrétés par certaines souches de Staphylocoques, expliquant l’influence bénéfique des antibiothérapies spécifiques. Pour cet auteur la colonisation par des souches de staphylocoques productrices de superantigénes apparaît comme un important facteur de risque. Notons qu’au cours du SIDA, il existe des syndromes d’hyper-IgE s’accompagnant d’hyperéosinophilie, de D.A. et d’infections staphylococciques récurrentes...

Plusieurs auteurs allemands (M. WORM, U. AMON) utilisent le dosage de la protéine cationique éosinophile comme marqueur évolutif de surveillance biologique de la D.A.. Sur une petite série de 16 cas, ADALIOLU (Turquie) retrouve une corrélation entre le taux sérique d’ICAM-1 et la sévérité évolutive de la maladie.

Le traitement de l’eczéma repose d’abord sur des bases simples, commençant par une relation de confiance entre patient et praticien. La thérapeutique d’éviction concerne les irritants, les allergénes alimentaires, mais aussi respiratoires. Les bains ont plusieurs avantages: hydratation de la couche cornée (à condition de ne pas l’altérer par une " frotte " agressive, au lieu de la sauvegarder par un huilage avant séchage), dépollution aux irritants et allergénes, diminution de la colonisation staphylococcique. Lors d’une poussée aiguë, recourir au refroidissement (" wet pyjama "), aux antiprurigineux, aux corticoïdes locaux en respectant les classes. Le prurit peut être difficilement maîtrisé car tous les facteurs le déclenchant ne sont pas connus. Les antihistaminiques au long cours, en respectant leurs contre-indications, peuvent aider. On peut espérer, nous l’avons vu, qu’ils puissent réduire le risque d’évolution vers la bronchospasticité, les corticoides inhalés leur étant supérieurs, une fois celle-ci installée (ANDJELKOVIC). Dans les formes invalidantes, les immunosuppresseurs peuvent être très actifs: corticoïdes à hautes doses par bolus, méthotréxate, cyclosporine A. Malheureusement, à l’exception des corticoides, ces drogues n’ont pas de présentation galénique adaptée à la dermatologie. Plusieurs orateurs l’ont regretté.

L’eczéma atopique, vieille maladie, a encore une longue route devant elle avant d’être maîtrisée.

Le nez: un organe en pointe

Un guide des recommandations sur les rhinites vient d’être publié par la Société Britannique d’Immunoallergologie et son chapitre pédiatrique contient quelques évidences toujours bonnes à rappeler... Les rhinites sont fréquentes chez l’enfant (6 à 8 par an, en moyenne), et leur origine le plus souvent virale. L’allergie peut être suspectée en cas d’eczéma associé. Un jetage purulent unilatéral doit faire rechercher un corps étranger, et un exceptionnel polype, une mucoviscidose. Une mucopurulence bilatérale peut être la manifestation d’autres affections tels déficits humoraux ou anomalies ciliaires. Lors d’une sinusite maxillaire, il faut savoir rechercher une atteinte ethmoïdale. L’épistaxis est fréquent en cas d’allergie, à cause du prurit, mais peut être aussi la conséquence d’une corticothérapie instillée.

La rhinite allergique ne doit pas être sous-estimée par sa fréquence, sa nocivité et son évolutivité. Sa prévalence est en augmentation comme toutes les maladies allergiques infantiles. Celle-ci peut être majorée par le degré de pollution, ( travail de FERNANDEZ, comparant les zones urbaines et rurales de la région de Bilbao), et augmente avec l’âge: 7% dés 8 ans, 14% à 16 ans. Etudiant une cohorte de 1314 enfants allemands de la naissance à 6 ans, KLETTKE montra qu’il fallait au moins 2 saisons polliniques avant que la rhinite saisonnière se manifeste, la différence significative étant retrouvée entre les âges de 2 et 3 ans. La rhinite allergique peut être particulièrement invalidante pour l’écolier ou l’étudiant par son maximum saisonnier correspondant à la période des examens. La relation entre rhinite allergique et asthme est une question sans cesse débattue. Pour J. CORREN (USA) rhinite allergique et asthme coexistent souvent chez un même patient. Si les données infantiles manquent, on estime que 58% des adultes asthmatiques ont des symptômes nasaux. Toutefois, s’il n’est pas prouvé que la rhinite soit un facteur de risque de développement d’un asthme, l’amélioration d’une rhinite favorise celle de l’asthme modéré. D’autres études sont nécessaires pour savoir quels patients porteurs de rhinite sont les plus à risque d’asthme, et si une prise en charge précoce de la rhinite allergique prévient l’asthme bronchique.

Faut-il systématiquement explorer la fonction respiratoire des dermatites ou rhinites allergiques sans symptomatologie asthmatique? PAFLIS (Grèce) retrouve dans cette population une baisse significative de la DEM50. M. GAGA (Grèce) biopsiant des muqueuses nasales, constate une infiltration éosinophilique des patients asthmatiques, même en l’absence de rhinite symptomatique.

Le traitement de la rhinite allergique du jeune enfant passe d’abord par l’éradication allergénique (parfois alimentaire, surtout chez le très jeune), ainsi que par la prévention tabagique familiale. Peu de médications sont utilisables avant 2 ans. Le cromoglycate est le seul anti-inflammatoire admis avant 4 ans. A partir de 2 ans, le kétotifène possède l’AMM, et un essai multicentrique est en cours avec la loratadine. Les corticoides locaux ne peuvent être utilisés qu’après 4 ans, et avec précautions. Rappelons la contre-indication des vasoconstricteurs chez l’enfant de moins d’un an. La désensibilisation par voie orale apparaît particulièrement adaptée aux jeunes enfants, même si les doses cumulatives sont très élevées ( 3 à 500 fois celles du parentéral). Son efficacité a été prouvée chez l’adulte (BOUSQUET, France) avec une réduction significative de la consommation médicamenteuse. On peut aussi espérer qu’une désensibilisation précoce puisse modifier le cours évolutif de l’affection, mais des études contrôlées, au long cours restent à effectuer.

Les thérapeutiques du futur pourraient être, outre l’amélioration des corticoides locaux, les anticorps anti-cytokines Il 4 et IL 8, ou peut être l’utilisation d’interféron g en topique local.

Ainsi même des affections banales réservent encore des mystères et des perspectives d’innovation.

François DOUCHAIN

 

(encadré n°1)

Déficit en récepteurs à l’interféron g

M LEVIN (RU) a rapporté 4 observations de patients, tous issus d’un même village maltais, décédés sur quelques années d’une mycobactériose atypique généralisée. Le tableau clinique se présentait comme celui d’un grand syndrome fébrile avec hépatosplénomégalie et altération majeure de l’état général. La bactériologie du dernier fut orientée par la culture biopsique hépatique. Deux présentèrent un épisode de salmonellose sévère. Toutes les investigations immunitaires habituelles, notamment celle réalisée sur le plus récent patient, furent négatives. Poursuivant leurs travaux sur cette affection qu’ils proposent de dénommer " déficit immunitaire sélectif aux mycobactéries ", les orateurs découvrirent une anomalie du récepteur à l’interféron g exprimé sur toutes les cellules, puis isolèrent le gène (mutation simple). Cette affection est à rapprocher de la " BCGite disséminée sans déficit immunitaire sous jacent " décrite par l’équipe de FISHER (Enfants Malades, Paris), chez un enfant d’origine tunisienne, en rapport, elle aussi, avec une anomalie du récepteur Interféron g . On découvre ainsi que la voie de l’interféron g est essentielle pour la défense contre les germes intracellulaires, notamment mycobactéries et B.C.G, probablement aussi les salmonelles. Ainsi des maladies rares, correctement explorées, peuvent être des terrains expérimentaux irremplaçables pour faire avancer la recherche.

F.D.

(encadré n°2)

Faut-il avoir peur du rouge?

Des auteurs espagnols (L. FERNANDES et coll..) ont rapporté 15 cas, observés sur 1 an chez des nouveau-nés, d’une dermatite de la région ombilicale provoquée par une allergie au merbromin (Mercurochrome Ò ) utilisé dans un but préventif. Les lésions erythématovasculaires sont apparues après 5 à 12 jours d’application répétée, régressant 2 à 3 jours après l’arrêt. Les pricks tests ont révélé une positivité au mercurochrome pour 12/15 patients, et au thiomersal pour 6. Pour ces derniers il n’y eut pas de réaction lors du vaccin DTCP, bien que celui ci en contienne des traces.

Mais ne croyez pas que l’éosine (de son vrai nom tétrabromofluorescéine) soit aussi anodine que cela. D’autres auteurs, toujours espagnols (F RODRIGUEZ et coll.), ont rapporté une chéîlite au rouge à lèvres par allergie à ce colorant. Il y a 50 ans, cet effet indésirable était plus fréquent, à un point tel qu’il avait conduit les fabriquants à réduire fortement la concentration de ce composé dans leurs produits cosmétiques...

F.D.

 

(encadré n°3)

Plus vite et mieux avec la broncho?

Le Pr. John WARNER ( Southampton) rappela combien il est important, dans l’asthme infantile, de diagnostiquer et de couper court à l’inflammation bronchique aussi vite que possible.

"  Les symptômes cliniques ne sont que la face émergée de l’iceberg " ajouta-t-il. " En d’autres termes, lorsqu’ils apparaissent, l’inflammation bronchique est déjà bien établie. Aussi pourquoi ne pas tirer plus profit de la fibrosopie, les informations obtenues, par cette technique à faible risque, étant reconnues d’un immense apport, tant en termes de pronostic que de guidance thérapeutique? ". Et de prédire pour la bronchoscopie, à l’aube de l’an 2000, un bel avenir comme examen de routine, espérant ne plus voir, comme aujourd’hui des " enfants siffleurs ", traités à l’aveugle, mais en toute connaissance de leur état inflammatoire endobronchique, avec probablement une thérapeutique initiale plus précoce et plus intensive, pour décroitre dés constatation d’une amélioration biologique locale.

La discussion se poursuivit sur l’éthique de cette indication élargie, sans que les opinions ne parviennent au consensus...

F.D.

 

Idée: ( par exemple en légende de photo ) insister sur la nécessaire prévention pneumallergénqiue (acariens) et la lutte contre le tabagisme familial chez les enfants ayant une dermatose atopique.

 

 

Inhibiteurs des leucotriènes

Les leucotriènes (découverts en 1940, et appelés SRS-A pour " slow reactive substance of anaphylaxis "), sont des médiateurs de la bronchoconstriciton chez les asthmatiques, et aussi des promoteurs de l’inflammation. Ils sont synthétisés par les mastocytes, macrophages et éosinophiles, à partir de l’acide arachidonique. Leurs récepteurs sont retrouvés dans le tissu pulmonaire. Les antagonistes de ces récepteurs représentent une nouvelle classe thérapeutique, dont le premier vient d’être commercialisé (montelukast, SINGULAIRÒ ). La place exacte de ces inhibiteurs dans la thérapeutique de l’asthme n’est pas encore bien déterminée. Elle se situerait comme un appoint dans les asthmes chroniques modérés, insuffisamment contrôlés par la corticothérapie inhalée, et chez qui les b 2 mimétiques de courte durée n’apportent pas un contrôle clinique suffisant. Des études ont également montré une action préventive dans le bronchospasme d’effort, et celui induit par l’aspirine. On n’en connaît pas l’efficacité potentielle dans les autres manifestations atopiques ( eczéma, rhinite). La prise quotidienne unique, de préférence le soir, au coucher, à distance du repas, facilite l’observance. Il ne paraît pas y avoir d’effet secondaire, notamment hépatique. Chez l’enfant au dessus de 6 ans, la posologie est de 5 mg par jour. Ce médicament assez onéreux, n’est, en France, pas encore remboursé.

(D’aprés la communication de N. Barnes)